基因治療是指將用基因替換、基因補償、基因沉默、基因編輯等策略，通過病毒載體或非病毒載體方式導入靶細胞，以糾正或補償缺陷和異常基因引起的疾病，能實現治療性蛋白的長期表達和組織特異性表達，無需藥物干預、放療或手術治療，即可從根源上解決傳統療法存在的***系列問題。這***新興的治療方法可針對單基因遺傳病、代謝類疾病、神經系統疾病、失聰等多種疾病。

基因治療從概念到臨床應用已經經歷了漫長、艱辛的旅程。Piper Scandler Research 在2019年提出基因治療進入到青春期,這***比喻在去年還像玩笑話，但在2020年就發現這個比喻更合適了。盡管在今年基因治療的進程遇到***些坎坷，比如BioMarin公司治療A型血友病的Roctavian基因療法的BLA申請遭遇了FDA提出的發補臨床數據要求，這不僅意味著Roctavian可能需延后到2022年中才能獲得BLA許可，可能也會影響到其他臨床3期的血友病基因療法產品。但在2020年還是有很多重要的里程碑事件，以及采用了***些創新方法對付包括安全性、遞送系統以及生產方面的重大挑戰。

截至到2020年10月底，在Clinical Triails登記的基因治療臨床試驗有496項之多，同時，全球資本市場對基因治療領域投融資及并購異常火熱，Piper Scandler Research統計了2015-2020年全球的基因治療領域并購事件達25項，2015-2020年內基因治療領域IPO的企業有21***。現在有數百個基因治療項目處于臨床開發，近年來也批準了多款上市產品，比如 Zolgensma，Novartis，2019；Zynteglo，Blue Bird ，2019。

***內的基因治療領域同樣火熱，且政策法規在逐步完善，今年相關部門公示了 《基因治療產品藥學研究于評價技術指導原則》，《人用基因治療制品總論》。基因治療領域的繁榮發展同時帶來了新的機遇和挑戰，比如工藝開發，工藝放大，生產，相關法規、指導原則的完善。

那么基因治療領域面臨的主要技術挑戰來自于工藝開發，放大和生產，且符合法規、指導原則。如何快速、高質量地把產品開發出來，盡快進入市場，既降低成本又保證藥物開發的安全性、有效性，同時確保工藝開發部分的工藝轉移到生產的可行性和可放大性是開發過程中的***大難題和挑戰。對于重組AAV載體的生產亦是。

用于重組AAV制備的工藝有多種，比如桿狀病毒系統、輔助病毒系統、無輔助病毒系統，其中以無輔助病毒的瞬時轉染方式為主。隨著懸浮細胞培養基的發展，對于懸浮系統生產rAAV開發相對多年前容易許多。盡管如此，重組AAV病毒載體的規模化生產仍存在以下挑戰：

1. 穩健的懸浮細胞系

2. 瞬時轉染帶來的不穩定性

3. 懸浮培養條件下大規模瞬時轉染效率的提高

4. 降低非目的基因的包裝率

5. 空殼病毒的有效分離及相關檢測方法

6. 生產過程監測方法的穩定性和可靠性

7. 放行方法的開發，尤其是純度和性能相關檢測指標

因此在工藝開發階段，按質量源于設計理念，以終為始，在工藝開發的***初階段，確保工藝在臨床開發后期既高效又可行，有效控制生產成本，始終考慮工藝的整個生命周期，包括可放大性，具商業化優勢和符合法規監管等問題。

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